Dr Grosse - Stéphanie Grosse
 
 
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            05 octobre 2009









Stéphanie Grosse - Ma thèse - Résumé
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Trafic intracellulaire de complexes plasmide/polymères cationiques glycosylés dans des cellules épithéliales des voies aériennes humaines : application à la thérapie génique de la mucoviscidose
La mucoviscidose est une maladie génétique qui pourrait bénéficier d’un traitement par thérapie génique. Plusieurs essais cliniques ont été entrepris à l’aide de vecteurs viraux ou synthétiques mais l’efficacité s’est avérée modérée et transitoire. Notre projet a donc été de mieux comprendre les étapes cellulaires limitant l’efficacité de transfection afin de développer de nouveaux vecteurs plus efficaces. Le premier vecteur utilisé était la polylysine (pLK) glycosylée qui se lie au plasmide par interactions électrostatiques et qui permet un ciblage cellulaire. Nous avons montré que l’efficacité de transfection à l’aide de ces pLKs était limitée entre autres en raison d’un échappement endosomal inefficace. Un nouveau polymère capable de déstabiliser la membrane des endosomes, le polyéthylèneimine (PEI), a donc été utilisé. Nous avons montré que le PEI lactosylé permettait un transfert de gènes efficace in vitro dans les cellules épithéliales des voies aériennes et que l’ADN complexé à ce vecteur était efficacement transporté vers le noyau. Des études in vivo chez la souris peuvent être envisagées. Cependant, l’entrée dans le noyau de cellules quiescentes reste une étape limitante. Des modifications du plasmide pour améliorer cette étape sont envisagées.

Mots clés : mucoviscidose, transfert de gènes, vecteurs synthétiques, polymères cationiques glycosylés, endocytose, trafic intracellulaire, microscopie confocale, microscopie électronique
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